GDS Obezitenin anahtarı onlarda mı: Kahverengi yağlar ve Nrf1 molekülüHarvard Üniversitesi bünyesinde genetik ve kompleks hastalıklar üzerine araştırmalar yapan Sabri Ülker Metabolik Araştırmalar Merkezi’nden Prof. Dr. Gökhan Hotamışlıgil ve ekibi, Nrf1 molekülünün kahverengi yağ dokularının dejenerasyonunu önlediğini keşfetti.
Peki bu keşif bize neyi gösteriyor? Vücudumuzdaki kahverengi yağ oranı ile obezite arasında nasıl bir ilişki var? Nfr1 molekülünün bu ilişkideki rolü ne? Kahverengi yağ oranını artırmak mümkün mü? Prof. Dr. Hotamışlıgil, sozcu.com.tr’den ESER AKGÜL’e anlattı…
Sabri Ülker Metabolik Araştırmalar Merkezi’nden Prof. Dr. Gökhan Hotamışlıgil ve ekibi, daha önce kolesterolün zararlı etkilerine karşı hücreleri savunan ve ‘metabolik muhafız’ olarak tanımladıkları Nrf1 molekülünün çok önemli bir görevi daha olduğunu keşfetti. Bu keşfin obezite ve metabolik hastalıklarla olan savaşımızda önemli bir silah olabileceğini belirten Hotamışlıgil, kahverengi yağ dokusunun beyaz yağ dokusundan farkını, bu yağ dokusunun obezite ile ilişkisini ve Nrf1 molekülünün kilit rolünü anlattı.
Dünyanın en önemli bilim ve tıp dergilerinden biri olan Nature Medicine’ın Mart sayısında yayınlanan çalışmasını sozcu.com.tr okuyucuları için anlatan Prof. Dr. Gökhan Hotamışlıgil, kahverengi yağ dokusunun korunmasında ve fonksiyonunda en anahtar rolün protein atıklarının yok edilmesi olduğunu, ardından da bu mekanizmanın yöneticisinin Nrf1 molekülü olduğunu keşfettiklerini belirtti.
Bu çalışma, yalnızca genel metabolik dengenin korunmasında beklenmedik bir mekanizmayı tanımladığımız için değil, özellikle obezite ve diyabet ilaçlarının geliştirilme potansiyelini açığa çıkarması açısından da büyük bir adım, şeklinde konuşan Prof. Dr. Hotamışlıgil, sorularımızı yanıtladı:
Beyaz depoluyor, kahverengi̇ yakıyor
Kahverengi yağ dokularının özellikleri ve görevleri neler? Beyaz yağ dokusundan farkı nedir?
Kahverengi yağ dokusunun bilinen fonksiyonu çok yüksek miktarda enerji ve besin öğesi tüketerek soğuğa maruz kalındığında enerjiyi ısıya dönüştürmek. Beyaz yağ dokusu ise ihtiyaç halinde vücuda sunmak üzere enerjiyi depolama fonksiyonunu üstleniyor ve salgıladığı sinyallerle tüm vücut metabolizmasını kontrol eden bir endokrin organ olarak faaliyet gösteriyor. Yani kahverengi ve beyaz yağ dokuları birbirlerinden çok çok farklı özelliklere ve fonksiyona sahip.
Bu yağ dokusunun, beslenme ile ya da başka müdahalelerle (spor, soğuk duş almak ya da üşümek gibi…) vücuttaki oranını artırmak mümkün mü? Ayrıca beyaz yağ dokusunu kahverengiye dönüştürebilme şansımız olduğundan da bahsediliyor.
Kahverengi yağ dokusu tam kapasite ile harekete geçtiği zaman kandaki şeker ve yağ asitlerinin yüzde 50’sine ulaşabilen bir miktarını sistemden uzaklaştırabiliyor. Enerji tüketimine de ileri derecede katkıda bulunabilecek bu özellikler nedeniyle bu dokunun insandaki görevi ve tedavi amacı için kullanımı çok ilgi gören ve çok sıcak bir konu. Bu konuda şimdiye dek üzerinde durulan iki ana düşünce var: Biri kahverengi yağ dokusunun miktar veya aktivitesini haricen bir müdahaleyle yükseltmek, diğeri ise beyaz yağ dokusunun özel bir alt grubu içerinde beyazdan kahverengiye doğru dönüşümü tetiklemek. Bu ikinci konuda da bazı ara yağ hücre çeşidi olduğu (bej yağ) ve bu tür dokunun metabolizma açısından faydalı amaçlar için kullanılmak üzere harekete geçirilmesi görüşünü şiddetle savunan akımlar mevcut. Bu iki konuda da henüz uygulamaya girme yolunda olan bir başarı hikayesi mevcut değil. Klinik deneylerde soğuğa maruz kalan insanlarda kahverengi dokunun harekete geçtiği bağımsız gruplar tarafından gösterildi. Ancak bu insanlara yapması önerilen bir durum değil tabii ki. Ancak, dokuyu harekete geçiren ve fonksiyonlarını idare eden mekanizmaların hedeflenmesi çok ümit vadeden bir alan. Ayrıca kahverengi yağ dokusundan soğuğa maruz kalındığında salgılanan ve geçen sene bir ortak çalışmamızda gösterdiğimiz lipokinler harici olarak verildiğinde deney hayvanlarında dokuyu harekete geçirip bazı metabolik faydalı etkileri ortaya çıkarabiliyor. Bu tür lipokinlerde gelecek için çok ümit veren olası müdahaleler. Şu an için beslenme ile bu etkileri ortaya çıkaracak bir yöntem bilinmiyor.
Obezlerde kahverengi̇ yağ dokusu daha az
Kahverengi yağ dokusunun oranını azaltan etkenler var mı? Azalmış olmasının obezite ve diyabet ile olan ilişkisi nedir?
Tabii var, bunların en başında obezite geliyor. Tüm obezite türlerinde kahverengi yağ dokusunun faaliyetinde önemli bir kayıp ve dokuda dejenerasyon görülüyor. Ancak burada yumurta-tavuk ilişkisi net değil. Bir başka deyişle, kahverengi yağ dokusu kaybı mı obeziteye yol açıyor, yoksa obezite mi dokunun dejenerasyonu ile sonuçlanıyor, bu bilinmiyor. Ancak net olan, bu problemler deneysel olarak düzeltildiğinde metabolik açıdan vücuda büyük faydalar sağlayabiliyor.
Nrf1: kahverengi̇ yağların koruyucusu
Çalışmanızda keşfettiğiniz Nrf1 molekülünden kısaca bahsedebilir misiniz? Nasıl bir görevi var bu molekülün?
Aslında Nrf1 molekülünü bu çalışmayla keşfetmedik. Geçen yıl kasım ayında Cell dergisinde yayınlanan çalışmamızla Nrf1 molekülünün keşfini ve karaciğerdeki önemli fonksiyonunu duyurmuştuk. Bu çalışmada “metabolik koruyucu” adını verdiğimiz Nrf1 molekülünün hücrede kolesterol seviyelerini güvenli bir aralıkta tutmayı sağladığını ve bu şekilde karaciğer dokusu yağlanmasını ve hasarını önlediğini göstermiştik. Daha sonraki çalışmalarımız, Nrf1 molekülünün bu çok yönlü savunma programının harekete geçirilerek organları olası tahribata karşı koruyabiliyor olması özelliği nedeniyle bu molekülün başka hayati metabolik fonksiyonları olabileceğine işaret etti. Bu koruyucu görev özellikle hassas metabolik organlarda ve zor koşullara direnç gerektiren durumlarda büyük önem taşıyor. Kahverengi yağ dokusunda da çok çetin bir problem Nrf1 molekülü sayesinde çözülüyor. Bu problem, doku harekete geçtiğinde tükettiği aşırı miktardaki gıda ve enerjinin oluşturduğu atıklar ve bu atıkların birikerek kahverengi yağ dokusunu tahrip etmesi ve bunun neticesinde de dokunun bir zaman sonra artık görevini yapamaz hale gelmesi. Bu problem, obezitede de ortaya çıkan bir durum. Dolayısıyla bu problemi çözmeden ve altta yatan mekanizmayı anlamadan çıkacak tahribatı önlemek mümkün değil. Yeni çalışmamızda gösterdiğimiz Nrf1 molekülünün bu kritik cevaptaki anahtar rolü, yani kahverengi yağ dokusunu kuvvetli bir biçimde koruyabilmesi.
Çarpıcı sonuçlar! Nrf1 arttığında yağ bi̇ri̇ki̇mi̇ azalıyor
Nrf1 molekülü etkisiz olduğunda, vücutta nasıl bir etki yaratıyor? Bu durum tek başına obezitenin ya da başka metabolik hastalıkların sebebi olabilir mi?
Evet, Nrf1 molekülünün fonksiyonu bozulduğunda vücuda etkilerini anlamak için önce kahverengi yağ dokusunda bu moleküle sahip olmayan bir deneysel model geliştirdiğimizde sonucun dokunun dejenerasyonu, inflamasyon ve metabolik hastalık olduğunu gördük. Bu molekülün hastalıktaki rolünün kesin ispatı da bunu tersini yaptığımız deneylerden geldi. Bir başka deyişle, obez deneysel modellerde Nrf1 molekülünün miktar ve faaliyetini artırdığımızda da hem vücutta ve dokularda yağ birikiminin hem de metabolik bozukluklar ve diyabetin çarpıcı olarak düzeldiği gördük.
Nrf1 molekülünün etkisini kaybettiren faktörler hakkında bir bilgi var mı elinizde? Bu sistemin sağlıklı çalışması bakımından, dikkat etmemiz gereken şeyler var mı?
Bu konudaki bilgiler şu an için çok sınırlı. Ancak çok heyecan verici olan bazı genetik veriler var. Örneğin insanlarda obezite ve metabolik hastalıklara yatkınlık yaratan bir genetik zafiyetin Nrf1 geninde olduğuna işaret eden çok yeni çalışmalar var. Ayrıca insanlardan alınan doku örneklerinde Nrf1 düzeyleri ile metabolik hastalık arasında güçlü bir ilişki olduğunu düşünüyoruz. Tüm bu veriler bize anahtar bir mekanizmayla karşı karşıya olduğumuza, bu mekanizmanın insanda aynı şekilde etkili olduğuna ve tedavi imkanları yaratacağına işaret ediyor.
Çalışmalarınızın bir sonraki adımı ne olacak?
Aktif olarak takip ettiğimiz konuları Nrf1’in etkisini sağlayan ve düzenleyen faktörleri ortaya çıkarmak, ayrıntılı moleküler mekanizmaları anlamak ve insanlarda hangi yöntemle ve hangi hastalıklarda en etkin olarak bu koruyucu sistemden istifade edilebileceğini ortaya çıkarmak olarak özetleyebiliriz.
[toggle title=”Medi Magazin”]https://www.medimagazin.com.tr/guncel/genel/tr-obezitenin-anahtari-onlarda-mi-kahverengi-yaglar-ve-nrf1-molekulu-11-681-76810.html[/toggle]
